引发阿尔茨海默病其实不仅如此

神经退行性疾病（NDDs）是机体神经元结构或功能逐渐丧失而引发的一类疾病，包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿氏病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞痴呆（FTD）等，严重威胁患者的生存质量。作为新药研发先导化合物的重要来源，天然产物在NDDs发生发展过程中可以发挥怎样的作用？作用机制又是什么呢？

NeurochemistryInternational在线发表了韩国东国大学研究人员题为Potentialrolesofnaturalproductsinthetargetingofproteinopathicneurodegenerativediseases的综述文章，阐述了神经退行性疾病发生发展过程中蛋白稳态网络的作用和相关的药理靶点，并总结了直接或间接调节蛋白稳态网络的天然产物，提出了以天然产物为基础的针对蛋白病的蛋白稳态调控策略。

由特定蛋白质错误折叠引起的蛋白毒性及其随后的聚集是许多神经退行性疾病共有的关键特征，蛋白毒性会导致神经元功能异常、突触丧失和脑损伤，因此神经退行性疾病又被称为蛋白质构象紊乱或蛋白病。由于神经毒性聚集体的积累促进NDDs的发生和发展，清除这些聚集物的调节剂具有治疗潜力。

神经退行性疾病进程中蛋白质的病理学特

机体如何应对蛋白质聚集？

当新合成的多肽不能正确折叠时，分子伴侣可协助维持蛋白质的质量，如果此过程失败，则错误折叠的蛋白质将被泛素-蛋白酶体系统（UPS）或自噬清除。主要的分子伴侣HSP70与错误折叠的蛋白质结合并促进蛋白质折叠至天然状态或移交给泛素化/蛋白质降解体系（蛋白酶体）。分子伴侣还可以通过将单个可溶性错误折叠的蛋白质转运至溶酶体腔而直接降解它们（称为伴侣介导的自噬）。另一方面，错误折叠的蛋白质可能聚集形成寡聚物或不溶物，转运至微管组织中心（MTOC），在此形成聚集体，并被溶酶体降解，此过程也称为自噬-溶酶体途径（ALP）。此外，错误折叠的蛋白质会触发未折叠蛋白反应（UPR），进而上调内质网（EnR）分子伴侣表达，下调蛋白翻译，并诱导错误折叠蛋白易位，引起EnR相关的蛋白降解（ERAD）。

因此，激活蛋白稳态网络发挥作用成为一种阻止神经退化的手段。

通过蛋白稳态网络抑制蛋白质聚集的形成

天然产物作为蛋白稳态网络的“助推器”

多种证据表明，天然产物可在许多神经退行性疾病中发挥作用。天然产物结构类型丰富，可以发挥多种生物活性，如抗氧化、抗炎、神经保护和线粒体保护作用，以及抑制蛋白质聚集等。在这篇综述中，作者讨论了各种药理学靶点，例如雌激素受体（ER），Sirtuin-1（SIRT1），热休克蛋白90（HSP90）和二型大麻素受体（CB2）对蛋白稳态网络的影响。一些天然产物可能通过调控这些药理学靶点并直接激活蛋白稳态网络从而抑制蛋白聚集。

1.蛋白稳态网络中的雌激素受体（ER）及其激活

ER，即ERα或ERβ，是被雌激素（E2）激活的核受体，并启动各个基因的下游信号传导。临床前和临床研究表明，E2对于保持CNS的功能完整性是必不可少的，并且调节多种功能，例如情绪和行为、学习、记忆、生殖过程、突触可塑性、神经发生和神经元防御。

天然存在的植物雌激素与E2结构类似，它们与ER结合发挥治疗作用。例如，最常见的植物雌激素姜黄素，在EAhy细胞中以nM浓度可以激活ER特别是ERα介导的信号通路。在相似的细胞系中，槲皮素（饮食类黄酮）以相同浓度激活ERα。白藜芦醇，一种植物多酚，在10μM浓度下，在雌激素依赖性T47D乳腺癌细胞系中作为雌激素激动剂，并且相似浓度下，在MCF-7人乳腺癌细胞中通过ERα受体调节PI3K信号传导。牛蒡原素(一种植物雌激素)是ERβ激动剂，10μM下直接与其结合，从而扰乱ERβ-raptor-mTOR复合物的组装以及抑制mTORC1在Th17细胞分化中的作用。不过仍需要进一步验证植物雌激素在神经细胞中对蛋白稳态调控和蛋白聚集的影响。

2.HSP90在蛋白稳态网络中的作用及其抑制剂

HSP90是一种ATP依赖的分子伴侣，在健康细胞中维持蛋白质折叠、细胞内稳态和蛋白质转运。然而，HSP90也与NDDs等多种疾病进程相关。HSP90能延长异常神经元蛋白的寿命，因此促进有毒蛋白聚集的积累并增加了NDDs的风险。HSP90通过直接结合调控HSF-1，非应激条件下，HSP90结合至HSF-1，抑制HSF-1三聚体形成、激活及核转位，进而影响分子伴侣的表达。当存在HSP90抑制剂和细胞应激时，HSF-1从HSP90复合物解离，形成三聚体，移位至细胞核，在此激活热休克基因，启动热休克反应，如产生HSP90、HSP70和HSP40，促进蛋白聚集的清除，通过HSP70依赖的E3泛素连接酶维持蛋白稳态。

HSP90抑制在蛋白稳态调控中的作用

很多天然产物可作为HSP90的选择性抑制剂。分离自链霉菌的HerbimycinA和geldanamycin，是第一个被描述结合HSP90的ATP结合位点的天然抑制剂，通过E3连接酶加速HSP90客户蛋白（clientproteins）的蛋白酶体降解。姜黄素是低亲和力HSP90抑制剂，据报道可抑制蛋白质聚集并提高tau清除率，增强tau转基因小鼠模型中HSP70和HSP72的表达。根赤壳菌素（10μM）可作为HSP90抑制剂，在神经母细胞瘤细胞中诱导内质网应激，破坏HSP90-蛋白复合物的泛素化，并抑制蛋白的积累。藤黄酸为藤黄的次级代谢物，通过与HSP90的N端结构域结合抑制HSP90，并诱导HSP70的表达。葛杜宁是一种提取自Azadirachtaindica的天然四萜化合物，以非ATP竞争性方式抑制HSP90，促进客户蛋白的降解。

3.SIRT1在蛋白稳态网络中的作用及其激活

SIRT1是一种脱乙酰酶，它在各种不同的细胞过程（如自噬、应激反应、DNA修复和细胞衰老）、细胞凋亡、神经元保护和NDDs毒性损伤修复中发挥重要作用。当细胞暴露于应激环境时，激活的SIRT1通过调控多种应激途径和转录因子（包括p53、NF-kB、HSF-1、PGC1-α、DNA依赖蛋白激酶（DNA-PK）和FOXO）维持细胞稳态。

一些天然产物可以激活SIRT1。白藜芦醇在SH-SY5Y细胞中通过激活AMPK/SIRT1信号通路促进α-syn聚集的自噬降解。杨梅素在10μM浓度下激活衍生自C3H10T1/2细胞的脂肪细胞中的SIRT1、SIRT3和SIRT5，减少增殖，并诱导抗应激活性以及最终的自噬。E16-17小鼠胚胎的初级皮质神经元中，1.2μM淫羊藿苷激活SIRT1和MAPK/P38信号通路。樟芝酸A（10μM）激活SIRT1和Nrf2，并降低AKT和ERK1/2的磷酸化，从而降低人成纤维细胞中的OS。槲皮素（20μM）可调控M1/M2巨噬细胞比例，降低促炎细胞因子水平，增加骨髓来源的巨噬细胞中SIRT1的表达和AMPK-1的磷酸化。在小鼠模型中，10mg/kg/d剂量口服羟基酪醇八周，羟基酪醇通过激活SIRT1/AMPK/PGC-1和Nrf2信号通路，降低蛋白质氧化而激活自噬。

天然产物调控蛋白稳态网络的机制

4.二型大麻素受体在蛋白稳态网络中的作用及其激活

CB2是一种外周的大麻素受体，已成为一种潜在的免疫系统和神经元稳态的治疗靶点。CB2在一些神经退行性疾病中通过蛋白酶体抑制改善功能功能缺失。雷公藤红素是一种CB2激动剂，并已被证实在SH-SY5Y细胞中激活自噬通路，以时间和剂量依赖方式诱导LC3的表达，抑制α-synuclein的聚集和积累。在CHO细胞中，厚朴酚激活CB2（EC50:3.28μM），阻断人GPR55受体。体内研究中，β-石竹烯（天然的CB2选择性激动剂）通过上调自噬标志物，包括LC3B、beclin-1和p62，减少了C57BL/6J雄性小鼠的神经功能缺失。α,β-Amyrin在30mg/kg剂量下，通过激活CB2，抑制NF-kB、COX-2和CREB的表达，显著降低Swiss小鼠模型的神经性痛觉过敏和持续性炎症。

由以上内容可以看出，多种天然产物可以增强细胞抗氧化防御系统，保护细胞对抗各种损伤和炎症，表明天然产物可作为神经退行性疾病的潜在治疗药物，天然产物的丰富活性和功能也由此可见一斑。天然产物来源丰富，取自植物、动物和微生物的细胞、组织或分泌物，种类繁多，结构多样，含有糖类、糖苷类、苯丙素类、醌类、黄酮类、萜类、类固醇类、生物碱类、酚类、酸类和醛类等，是制药行业获得先导化合物的重要来源。TargetMol可以提供多种天然产物相关的化合物库，还可以根据您的需求定制各类天然产物库，为新药研发、药理研究和干细胞分化等相关研究助力。

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